第19章 §04 · 药物发现 · 讲解稿¶
承接: Ch19 §03 蛋白质 → §04 药物 篇幅: ~4000 字
一 · 一句话总览¶
AI 药物发现 = 分子生成 + ADMET 预测 + 临床试验优化。从 5 年 + 10 亿 USD → 2 年 + 几千万 USD,AI 让药物研发不再"十年十亿"。
二 · 药物发现 5 大阶段¶
2.1 Pipeline¶
Target (靶点) → Hit (苗头) → Lead (先导) → Optim (优化) → Candidate (候选) → 临床
耗时: 1-2 年 / 2 年 / 2-3 年 / 1-2 年 / 5-7 年
2.2 关键问题¶
- 靶点成药性 (Drugability)
- 专利 (IP)
- ADMET (吸收 / 分布 / 代谢 / 排泄 / 毒性)
- 选择性 (不伤害正常细胞)
三 · 分子生成¶
3.1 表示¶
| 表示 | 例子 | 优点 |
|---|---|---|
| SMILES | CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O |
紧凑 |
| 分子图 | Graph | 拓扑清楚 |
| 3D 坐标 | xyz | 物理性质 |
3.2 生成模型¶
RNN / Transformer¶
- SMILES 序列生成
- 代表: MolGPT / CHEMBERTa
Graph VAE / GAN¶
- JT-VAE / MolGAN
- 分子图直接生成
Diffusion¶
- DiffDock: 3D 分子对接 (结合 pose 预测)
- DiffMol: 3D 分子生成
RL¶
- REINVENT: 奖励 = 活性
- MolDQN: Deep Q-Network
3.3 实战: REINVENT¶
from reinvent.models import Mol2Mol
agent = Mol2Mol(
pretrained_model="reinvent.prior",
scoring_function="qed", # 药物相似性
learning_rate=0.0001,
)
new_molecules = agent.run(num_steps=1000)
四 · 分子性质预测¶
4.1 ADMET 预测¶
| 性质 | 含义 | 模型 |
|---|---|---|
| Absorption | 吸收 | Caco-2 / HIA |
| Distribution | 分布 | PPB / Vd |
| Metabolism | 代谢 | CYP450 |
| Excretion | 排泄 | Clearance |
| Toxicity | 毒性 | hERG / AMES |
4.2 GNN 模型¶
- GraphGym: 通用框架
- ChemBERTa: 化学版 BERT
- MolBERT: 分子预训练
- GEM: Geometry-aware Energy Model
4.3 实战¶
from rdkit import Chem
from chemprop import predict
mol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O")
props = predict(
model_path="admet_model.pt",
smiles=[Chem.MolToSmiles(mol)],
)
print(props) # {'qed': 0.85, 'logP': 1.19, 'hERG': 0.05}
五 · 靶点发现¶
5.1 传统方法¶
- 文献调研
- GWAS 分析
- 动物模型
- 慢 (5-10 年)
5.2 AI 方法¶
- DeepMind AlphaFold: 蛋白质结构
- Insilico Medicine: AI 找靶点
- Recursion: 高内涵筛选 + ML
- Schrödinger: 分子动力学 + AI
5.3 成功案例¶
Insilico Medicine (2019-2024): - 用 AI 找到 DDR1 / CDK7 / ... 多个新靶点 - INS018_055 (IPF 候选药) 从立项到 IND 仅 18 个月
六 · 临床试验优化¶
6.1 试验设计¶
- 患者招募: AI 匹配 (从 EHR)
- 剂量选择: PK/PD 模型 + AI
- 终点优化: surrogate endpoint
6.2 真实世界数据 (RWD)¶
- 电子病历 (EHR)
- 保险数据
- 影像库
- 代表: Flatiron Health (被罗氏收购)
6.3 代表公司¶
- Unlearn.AI: 数字孪生
- Tempus: 精准医学
- PathAI: 病理 AI
- Deep 6 AI: 患者招募
七 · 代表公司 / 项目¶
7.1 国外¶
- Insilico Medicine (HK / US)
- Recursion Pharmaceuticals
- Schrödinger
- Atomwise
- Isomorphic Labs (DeepMind)
- Generate Biomedicines
7.2 中国¶
- 英矽智能 (Insilico 中文版)
- 晶泰科技 (XtalPi) - 量子计算 + AI
- 望石智慧
- 百图生科 (BioMap)
7.3 大药企 AI 布局¶
- GenAI + Biotech: Genentech + 23andMe
- Big Pharma: Pfizer / Novartis / Roche / AZ 全部组建 AI 团队
八 · 实战: 端到端示例¶
import datamol as dm
from molfeat.trans.fp import FPVecTransformer
from sklearn.ensemble import RandomForestClassifier
# 1. 数据
mols = dm.data.freesolv().sample(1000)
smiles = mols["smiles"].tolist()
labels = (mols["expt"] < -5).astype(int).tolist() # 溶解度阈值
# 2. 特征 (分子指纹)
fp = FPVecTransformer(kind="ecfp", length=2048)
X = fp(smiles)
# 3. 训练
model = RandomForestClassifier(n_estimators=100).fit(X, labels)
# 4. 生成新分子 (用 GPT-3 化学版)
candidates = ["CCO", "CCN", "CC(=O)O"] # 简化
X_new = fp(candidates)
predictions = model.predict_proba(X_new)
九 · 一句话总结¶
AI 药物发现 = AlphaFold (蛋白) + 分子生成 (新药) + ADMET (性质) + 临床 (优化)。Insilico 18 个月走完传统 5 年, 已成 AI 制药范式。未来 5 年 100+ AI 药物进入临床。