第19章 §03 · 蛋白质设计 · 讲解稿¶

承接: Ch19 §02 金融 → §03 蛋白质篇幅: ~4000 字

一 · 一句话总览¶

蛋白质 AI = 序列 ↔ 结构 ↔ 功能。AlphaFold 3 解"序列 → 结构", RFdiffusion 反向"结构 → 序列", AI 让"按需设计蛋白"成为可能。

二 · 蛋白质基础¶

2.1 氨基酸 → 蛋白质¶

20 种氨基酸 → 序列 (1D)
序列 → 折叠 (3D 结构)
结构决定功能 (酶 / 受体 / 抗体)

2.2 蛋白质数据¶

PDB (Protein Data Bank): 22 万+ 实验结构
UniProt: 2.5 亿+ 序列
AlphaFold DB: 2 亿+ 预测结构

2.3 传统难题¶

实验 (X-ray / Cryo-EM) 慢 (月-年) + 贵 (10 万+ USD)
计算 (MD 模拟) 精度有限
序列空间 20^100, 不可遍历

三 · AlphaFold 系列¶

3.1 AlphaFold 1 (2018)¶

双向 LSTM + 注意力
CASP13: GDT-TS 58.9 (传统 40)

3.2 AlphaFold 2 (2020, CASP14)¶

架构: - Evoformer: MSA + 配对表示 - Structure Module: 3D 坐标回归 - 8 个 block, 迭代 refine

性能: GDT-TS 92.4 (实验级)

训练数据: PDB + UniClust30

3.3 AlphaFold-Multimer (2021)¶

蛋白质复合体
抗原-抗体 / 蛋白-蛋白相互作用

3.4 AlphaFold 3 (2024)¶

蛋白质 + 核酸 + 小分子 + 离子
扩散模型 (类似图像)
Nature 论文引爆

3.5 AlphaFold Server¶

免费开放, 每天 100 任务
已被全球 200+ 国家使用

四 · 蛋白质语言模型¶

4.1 ESM-2 / ESMFold (Meta)¶

15B 参数 Transformer
仅序列输入
ESMFold: 直接预测结构 (无 MSA, 60× 快)

4.2 ProtBERT / ProGen¶

序列级别 MLM
8 亿 / 6 亿参数

4.3 RoseTTAFold (Baker Lab)¶

三轨网络 (1D / 2D / 3D)
与 AlphaFold 2 并驾齐驱

五 · 蛋白质设计 (反向问题)¶

5.1 RFdiffusion (Baker Lab 2023)¶

类比: 蛋白质界的 Stable Diffusion

输入: 期望性质 - 骨架 (motif) - 结合位点 - 长度

输出: 新氨基酸序列

应用: - 设计新酶 - 设计新疫苗 - 设计新结合蛋白

5.2 Chroma (Generate Biomedicines)¶

商业级
生成 50-500 aa 蛋白
可控 (结合位点 / 二硫键)

5.3 ProteinMPNN¶

序列设计 (固定 backbone)
比 Rosetta 序列设计快 100×

六 · 抗体设计¶

6.1 抗体结构¶

Y 形, 2 重链 + 2 轻链
CDR 区决定特异性
与抗原结合

6.2 AI 应用¶

AbLang / AntiBERTy: 抗体语言模型
RFDiffusion-AA: 抗体从头设计
AlphaFold-Multimer: 抗原-抗体对接

6.3 案例¶

Generate Biomedicines 抗体设计
Cradle Biosciences 抗体优化
Absci 完全 AI 设计抗体进入临床

七 · 酶设计与合成生物学¶

7.1 酶设计¶

催化特定反应
工业应用 (洗涤剂 / 食品 / 制药)
AI 优势: 替代百万年进化

7.2 代表项目¶

David Baker Lab: AI 设计全新酶
Profluent Bio: AI 编辑基因
Cradle: AI 设计工业蛋白

八 · 实战工具¶

8.1 ColabFold¶

AlphaFold 2 简化版
免费 Colab, 5 分钟预测一个蛋白
学术首选

8.2 AlphaFold Server¶

官方, 免费
每天 100 任务

8.3 ESMFold API¶

Meta 提供
无需 MSA, 速度快

8.4 代码示例¶

from colabfold import batch

# ColabFold 调用
results = batch.run(
    queries=["MKTAYIAKQRQISFVK..."],
    jobname="my_protein",
    use_msa=True,  # 用 MSA 提精度
    model_type="alphafold2_multimer_v3",
)

九 · 一句话总结¶

蛋白质 AI = AlphaFold (序列→结构) + RFdiffusion (结构→序列) + 抗体设计 + 酶设计。AI 让"按需设计蛋白"从科幻变现实, 缩短研发从 5 年到几周。未来 5 年 1000+ AI 设计蛋白进入临床。